北京白癜风最好的医院 http://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html介绍皮肤病用药通常是液体或半固体制剂，如软膏、乳膏、乳液或凝胶，液体或半固体制剂将药物送到皮肤各层以达到治疗或预防疾病的作用。任何局部给药发挥治疗作用、持续时间和强度取决于三个过程：制剂中API的释放、药物透过角质层和皮肤其他层的渗透/扩散、在作用部位发挥药理作用。这些过程是可变的，这导致了制剂的安全性和药效不同。最终这种可变性在确定局部皮肤病学药品的生物等效性（BE）方面面临着严峻的挑战。这些挑战阻碍了制药业开发可接受的仿制药和获得监管机构的批准。FDA要求仿制药与RLD相比必须同时具有药学等效性（PE）和BE。PE要求仿制药与RLD具有相同的有效成分、含量相同、剂型相同。此外，根据21CFR.94中要求局部给药的制剂与RLD使用相同的辅料，并且定性（Q1）和定量（Q2）与RLD相同。如果仿制药与RLD相比Q1和Q2不同，则申请人必须提供充分的证据证明这种差异不会影响改产品的安全性和药效。仿制药获批后，就可以与品牌药在疗效上等同且互换。通过使用药代动力学、药效学、临床或体外试验比较测试制剂与参比制剂，记录局部给药制剂的BE数据。目前通过比较临床终点的试验用于建立大多数皮肤用药产品的BE，但糖皮质激素除外，后者通过既定的药效学研究进行测定。临床试验要求使用一种或多种临床终点证明仿制药与RLD生物等效，或通过建立仿制药和RLD优于安慰剂而获得更多的临床终点并确保疗效。这些试验的严格的统计要求与高度可变性和对制剂因素的低敏感性有关，这意味着这些试验效率相对较低，在某些情况下得出的结论可能是错误的。为了得到可靠地显示仿制药与RLD的药效和BE的最低统计能力，需要招募大量的患者进行临床试验。这样的试验通常是乏味的、昂贵的，甚至有时不可能完成。因此在许多情况下外用仿制药的监管要求复杂、繁琐、耗时。FDA于年发布了关于阿昔洛韦软膏和环孢菌素眼用乳液的两项仿制药指南草案，包括体外建立BE的方法，前体是必须满足一系列的标准。作者乐观地看待这一进展，两项指南草案的发布为新措施的“诞生”提供了机会--依靠局部半固体制剂的理化评估和体外释放测试（IVR）进行比较。在最近的BE研讨会上，生物等效性、质量和局部给药产品的评估技术面临着挑战，已经露出要简化监管要求的苗头。考虑为非无菌半固体制剂的放大规模和批准后变更而开发新的学科和IVR的原理，与RLD相比，基于严格的体外用药制剂的表征进行生物豁免是可行的。阿昔洛韦软膏和环孢菌素眼用乳液指南草案是SUPAC-SS指南的扩展，该指南基于公认的科学原理。更重要的是没有证据表明对SUPAC-SS中确定的方法的应用会影响局部用药制剂的质量。IVR被认为是确保药品质量的最重要的检测方式。在此我们阐述基于科学的SUPAC-SS原理结合IVR方法进行局部用药产品监管评估的实际应用，并提出开发被全世界制药业和监管机构使用的“TopicalDrugClassificationSystem(TCS，局部给药分类系统)”的概念。体外药物释放（IVR）局部用药制剂疗效可能取决于药物释放，因此IVR曲线在理论上是产品的重要质量参数。有人开发了一种简单、可靠、可重现和经过验证的方法--垂直扩散池（VDC）系统和半固体制剂中药物释放的合成膜。由于这种设备具有长期使用的经验和充分的标准化提升，有人倾向于使用VDC来确定IVR。当然还有其他方法可用。扩大生产和批准后变更（SUPAC-SS）局部用药半固体药品是具有复杂的结构构型的复杂制剂。API溶解或分散在载体中。局部用药制剂的物理性质取决于各种因素，包括分散颗粒的大小、分散介质材料之间的排列和相互作用、API粒径的大小、各相之间的界面张力、药物在各相之间的分配系数和产品的流变性。SUPAC-SS指南旨在解决：（i）成分或组成的变化；（ii）生产工艺和设备的变化；（iii）在批准后的期间内，按照比例放大或缩小生产规模，或改变半固体制剂的生产地点。2级变更包括：（i）辅料变更5%且≤10%；（ii）将设备变更为其他设计或不同的操作原理；工艺变更包括混合速率、冷却速率、运行速度和运行时间的变化；（iii）批量变更超过10倍。建议使用IVR来确保在2级变更后获得一致的产品性质。变更药品的IVR与最初的药品相同。在这种情况下，IVR用来衡量产品性质的等效性，并在可接受的变更后用于重新确认产品。因此认为IVR是评估变更前和变更后产品之间相同的测试方法。同时IVR可以用于考察产品释放和稳定性。体外不相似可能是体内性质改变的信号。现有的报告表明Q1和Q2等效、Q3存在差异的产品也显示出生物等效。因此仅分析结构不能提供释放的一手信息。我们认为依靠简单、可靠和可重现的IVR来评估Q3的相似性（即相同的聚集状态和相同的物质或微观结构排列）是可行的。如果经过充分的开发和验证，IVR方法可以提供几种有关的物理化学特征（包括载体的颗粒或液滴尺寸、粘度和扩散阻力）的综合作用的信息。经过调研，Klein等确认了SUPAC-SS指南的原则和年AAPS-FDA研讨会报告的陈述。Pillai等人也证实了IVR方法是可行、可靠的“产品鉴定工具”，释放速率受“药物溶解状态、药物粒径、药物粒径分布、药物的分布以及制剂的组成和工艺的其他因素”影响。低规格的局部给药制剂的豁免对于片剂和胶囊的多规格制剂，需要进行体内BE研究，来比较测试制剂和RLD的最高效力。对于小规格的制剂，允许生物豁免，但前提是与生物等效的最大规格制剂相比剂量和处方成比例，具有相同的药物释放机理和相似的释放特征。通常药品生产商生产的局部给药制剂不同规格之间仅在API的用量上有所不同，基本处方和载体对于所有规格都是相同的。口服和局部给药制剂之间的一般相似性如图1所示。假设两个规格相差50%，如0.5%和0.25%，较小规格的IVR取决于溶解或分散的API的状态。如果制剂是溶液形式，则较小规格的IVR将为较大规格的一半。如果为混悬液状态，较低规格的IVR将与2的平方根成比例。两种规格的IVR速率将等于溶解的活性药物成分的量或浓度比例。如果药物在分散状态下，IVR将等于溶解的活性药物成分的量或浓度的平方根。这些关系为允许同一药品企业生产小规格的局部给药制剂实现生物豁免的框架。生物药剂学分类系统（BCS）速释口服固体制剂的生物药剂学分类系统（BCS）是基于API的溶解性和渗透性。只要符合定义的溶解度、渗透性和溶出度标准，即可允许使用体外溶出度试验作为体内BE研究的代替方法。BCSI类和BCSIII类速释制剂如果与RLD相比符合溶出标准则有可能实现豁免BE。基于BCS分类原则，药品行业开发中使用以及其在监管审批过程中实施，已确认其有效性。BCSII类和IV类不符合生物豁免的要求，需要进行体内BE研究。局部用药分类系统局部用药分类系统基于成分的定性和定量（Q1和Q2）与仿制药和RLD之间的IVR速率（作为微观结构相同的评估指标，Q3）的相似性。与速释口服固体制剂相比，局部给药制剂的辅料可以在其体内性质中发挥积极作用。辅料性质和用量可能会对药物释放、皮肤的阻隔性和药物的渗透性、释放速率和作用部位的暴露程度产生重大影响。IVR（Q3）反映了物质的微观结构、物质排列和制剂的聚集状态。如果RLD和仿制药之间的三个参数Q1、Q2和Q3都相同，则仿制药可能适合实现生物豁免。如果三个参数不同，则不能实现生物豁免，并且将进行其他研究或生物研究。根据这些科学原理，提出了TCS系统，来简化局部用药制剂的法规要求，如图2所示。根据组成和IVR的相似性，比较的剂型分为TCS1、2、3、4类。根据TCS系统，只有TCS1类和TCS3类制剂才有生物豁免的可能。TCS2类和TCS4类制剂不符合生物豁免的要求，将需要通过进行体内BE研究来实现物的批准。体内BE研究的性质和类型取决于治疗分类和剂型。建议的TCS如下：■如果产品Q1和Q2相同，并且满足IVR（Q3）比较的SUPAC-SS中的确定标准和置信区间，则可以实现生物豁免。这归为TCS1类并且对应SUPAC-SS指南中的1级变更。这种情况下仿制药与RLD相同。■如果产品Q1和Q2相同，但是Q3不同，则不能批准其生物豁免，应该进行BE研究，这归为TCS2类。■如果产品Q1和Q2不同，则必须对辅料进行评估，确定是否为惰性辅料。辅料可以影响药物渗透并可能对药品的体内性质产生影响，从而影响安全性和药效。因此必须评估辅料的安全性和功效、辅料如何影响API的热力学活性和皮肤渗透性。另外还需确定IVR。如果辅料是惰性的，并且证明IVR与RLD相同，并且符合置信区间的要求，则可以批准仿制药的生物豁免申请，这归为TCS3类。■如果产品Q1和Q2不同且IVR不同，则无法实现生物豁免，并且局部用药产品需要进行适当的体内研究来获得批准，这归为TCS4类。讨论固体口服制剂的BCS分类基于可靠的科学依据，减轻了监管负担，防止多种药品进行不必要的体内研究。BCS已经存在多年，并在促进开发和批准仿制药方面获得了相当大的成功，为患者节省了很多药费。这些含有高溶解性和渗透性API的药品通过溶出度研究获得批准。外用仿制药的监管要求既复杂又繁琐，耗时且有时还会遭到质疑，这阻止了仿制药的开发。FDA允许使用公认的体外方法对至少两种仿制药进行批准：阿昔洛韦软膏和环孢菌素眼用乳液。对这些产品进行可靠而又成功的BE研究几乎是不可能的，因此考虑用局部用药产品的体外测试代替临床研究，这为仿制药公司认为“具有挑战性”的药品开发提供了机会。因此开发一种基于科学的方法来阐明开发安全、有效和可互换的局部用药的仿制药的要求，来发挥关键作用并推动具有竞争性的仿制药的批准。该文的目的是提供与BCS类似的方法，为体外局部给药制剂开发提供科学的TCS系统。与BCS不同，TCS考虑了非活性成分的定性和定量组成以及局部半固体药品的微观结构。这两种分类系统均使用体外测试作为申请生物豁免的关键决策工具。该原则与靶向角质层药物的决策树一致。如果产品的Q1和Q2相同，则建议进行IVR测试，并依据相似性豁免体内研究，这对应着TCS1类。对于Q1相同、Q2不同的药品，建议采用IVR结合体内研究。Q1和Q2不同时，需要IVR和体内方法证明辅料对药物的吸收无影响。SUPAC-SS指南保证了批准药品和批准后变更的药品之间的一致性。根据Q1和Q2的标准进一步扩展了标准。如果添加了Q3要求，则表明在Q1和Q2相同的情况下，变更属于SUPAC-SS2级变更。如果IVR（Q3）相同则表明生产的产品结构相似的可能性很大，可以授予生物豁免。根据公认的BCS原理，TCS原理图如图3所示。如果考虑使用类似的系统，将允许使用已经建立和使用的方法来大大减轻外用仿制药品开发和批准的负担，同时保证了药品的质量、安全性和疗效。SUPAC-SS下所有变更均指最初批准的制剂或工艺对体内性质的可能影响。通过充分开发和验证的IVR方法来评估2级变更。TCS1类和TCS3类中包含的局部半固体制剂也可与SUPAC-SS下2级变更相同。与SUPAC-SS批准后变更相的处方比，按照TCS分类原则批准的局部用半固体仿制药的豁免流程风险低。通过用IVR测试，SUPAC-SS指南允许将任何或所有辅料的量最大变化10%。建议对TCS3类药品应用相同的原则。超出上述范围内的任何用量的变化需要对其体内作用进行分析。仅在对安全性和疗效没有重大影响的情况下，才应将IVR（Q3）用作豁免BE的基础。IVR（Q3）的差异表明必须考虑替代方法，正如所报道的“局部生物等效性的决策树”。需要注意的是基于Q1、Q2和Q3的相似性，当前描述的TCS框架代表了决策树的第一层的特殊化。TCS分类系统基于局部半固体制剂的组成和特性，并使用IVR方法作为检测产品合格放行的工具，类似于SUPAC-SS。区别在于IVR的扩展适用性，而不是BE评估中的代替方法。结论提出了一种基于实践和科学的局部给药分类系统-TCS，该系统将有助于仿制药的开发、减轻监管负担并确保产品质量。这有助于开发所有局部给药的仿制药品的开发，并以更合理的价格提供给患者。转载本文务必注明来源和作者，否则一律认定为侵权。药事纵横征稿启事
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